目前，腫瘤的鐵死亡治療已經(jīng)得到了廣泛的研究。然而，由于黑素細(xì)胞的細(xì)胞亞群對(duì)鐵依賴性氧化應(yīng)激具有抗性，因此鐵死亡在異質(zhì)性和可塑性黑色素瘤中的療效會(huì)受到很大的影響。有鑒于此，天津大學(xué)趙燕軍教授、王征教授和Xin Li教授開發(fā)了一種可改變表型的脂質(zhì)體納米藥物，其能夠通過(guò)誘導(dǎo)衰老使得耐鐵死亡的黑色素瘤細(xì)胞亞型對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化作用更加敏感。
本文要點(diǎn)：
（1）實(shí)驗(yàn)在cRGD肽修飾的靶向脂質(zhì)體中按比例共包封了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑(帕博西尼)以及鐵死亡誘導(dǎo)劑(auranofin)。聯(lián)合指數(shù)分析(<1)表明，兩種藥物能夠在B16F10黑色素瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出協(xié)同的抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體可將這兩種藥物高效地靶向遞送至B16F10細(xì)胞。隨后，脂質(zhì)體會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡和脂質(zhì)過(guò)氧化。帕博西尼則可顯著誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，從而通過(guò)誘導(dǎo)衰老增敏auranofin引起的鐵死亡。
（2）與此同時(shí)，帕博西尼可消耗細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，從而進(jìn)一步促進(jìn)鐵死亡。研究者也在B16F10荷瘤小鼠模型中對(duì)該策略進(jìn)行了概念驗(yàn)證。綜上所述，該研究工作能夠?yàn)橥ㄟ^(guò)調(diào)控細(xì)胞可塑性以有效治療異質(zhì)性黑色素瘤提供一種新的鐵死亡靶向策略。
Lanlan Fan. et al. Targeted Liposomes Sensitize Plastic Melanoma to Ferroptosis via Senescence Induction and Coenzyme Depletion. ACS Nano. 2024
DOI: 10.1021/acsnano.3c10142
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c10142
