免疫檢查點(diǎn)蛋白阻斷(ICB)是一種強(qiáng)大的免疫治療方法，但其仍存在抑制非癌細(xì)胞和對(duì)正常組織產(chǎn)生免疫相關(guān)不良事件(irAEs)等問(wèn)題。近年來(lái)，將腫瘤微環(huán)境中的高表達(dá)分子作為刺激因子的可激活I(lǐng)CB策略取得了顯著的發(fā)展。然而，考慮到刺激分子會(huì)在整個(gè)腫瘤組織中擴(kuò)散，因此該策略的精確性和效率仍有待提高。有鑒于此，南京大學(xué)劉穎教授將PD-L1與被稱為“保險(xiǎn)栓”的雙鏈DNA進(jìn)行組裝，以調(diào)節(jié)其對(duì)ICB的可及性。
本文要點(diǎn)：
（1）對(duì)于非癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，該保險(xiǎn)栓可保持在“on”狀態(tài)以防止ICB與PD-L1進(jìn)行結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，作為觸發(fā)蛋白的腫瘤細(xì)胞膜蛋白c-Met可與該保險(xiǎn)栓進(jìn)行反應(yīng)，從而選擇性地將其雜化區(qū)域暴露給ICB試劑。ICB試劑是一種具有重復(fù)發(fā)夾結(jié)構(gòu)單元的可伸縮DNA納米鏈，其收縮會(huì)驅(qū)動(dòng)PD-L1發(fā)生聚集和胞吞引導(dǎo)的降解。
（2）即使是在“安全開(kāi)啟”的狀態(tài)下，該保險(xiǎn)栓也可通過(guò)DNA鏈置換反應(yīng)從細(xì)胞膜上移除，從而最大限度地減少其對(duì)非癌細(xì)胞的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該策略可在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性免疫治療，并且能夠有效抑制對(duì)正常組織的irAEs。綜上所述，該研究有望為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤免疫治療提供一個(gè)新的途徑。
Shiyi Bi. et al. Cancer Cell-selective PD-L1 Inhibition via a DNA Safety Catch to Enhance Immunotherapy Specificity. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202402522
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202402522
