在實體瘤中，由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)構(gòu)成的致密細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)會阻礙藥物的滲透，并降低其治療效果。有鑒于此，四川大學(xué)羅奎教授設(shè)計了一種通過CAF修飾劑(達(dá)沙替尼，DAS)重塑ECM的序貫治療策略，以通過凋亡囊泡促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)誘導(dǎo)劑(表柔比星，Epi)的滲透，從而提高對乳腺癌的治療效果。
本文要點(diǎn)：
（1）樹狀POEGMA基納米藥物P-DAS和P-Epi可分別實現(xiàn)對DAS和Epi的序貫遞送。研究發(fā)現(xiàn)，P-DAS可通過下調(diào)膠原合成代謝和能量代謝實現(xiàn)對CAFs的重編程，以減少膠原，從而降低ECM沉積。被調(diào)控的ECM能夠提高P-Epi的腫瘤穿透性，以增強(qiáng)其誘導(dǎo)的ICD效應(yīng)，從而改善抗腫瘤免疫反應(yīng)。
（2）在乳腺癌荷瘤小鼠中，該方法可緩解ECM的屏障作用，從而降低腫瘤負(fù)荷和增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤。實驗結(jié)果表明，該方法也能夠與抗程序性死亡受體1(PD-1)治療進(jìn)行協(xié)同，以顯著抑制腫瘤生長，并預(yù)防肺轉(zhuǎn)移。此外，P-DAS和P-Epi序貫治療也不會誘導(dǎo)產(chǎn)生顯著的全身毒性。綜上所述，該研究設(shè)計的方法可通過代謝靶向CAFs以克服ECM屏障，有望為治療促結(jié)締組織增生性腫瘤開辟一條新的途徑。
Yuxin Zhang. et al. Dendritic Polymer-Based Nanomedicines Remodel the Tumor Stroma: Improve Drug Penetration and Enhance Antitumor Immune Response. Advanced Materials. 2024
DOI: 10.1002/adma.202401304
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202401304
