具有過度激活的信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)的腫瘤干細胞(CSCs)是肝細胞癌(HCC)的主要驅動因子。有鑒于此，重慶大學羅忠教授、李孟桓教授和Yingqi Liu設計了一種基于納米整合蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)的STAT3降解策略，該策略能夠有效地化學重編程與HCC相關的CSC，從而有效地抑制CSC的生長，并同時誘導抗HCC免疫應答。
本文要點：
（1）實驗利用寡聚(乙二醇)連接子(OEG)將STAT3結合域(inS3)與縮硫酮籠化的E3連接酶配體(VL-TK)進行結合，并將其封裝在cRGD修飾的陽離子脂質體中，從而構建了PROTAC前藥。研究發現，該PROTAC前藥可實現對CSC的靶向遞送，并且能夠同時促進其溶酶體逃逸，
（2）實驗結果表明，該PROTAC前藥可被CSC中上調的ROS所激活，進而能夠有效降解STAT3以進行化學重編程，不僅可以損害CSC的干性特征，也能夠重塑免疫抑制性TME，實現增強的抗HCC免疫。綜上所述，該研究設計的策略能夠為改善肝癌的臨床治療提供新的思路。
Xuan Wang. et al. Liposomal STAT3-Degrading PROTAC Prodrugs Promote AntiHepatocellular Carcinoma Immunity via Chemically Reprogramming Cancer Stem Cells. Nano Letters. 2024
DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c00201
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c00201
