膠質母細胞瘤(GBM)是一種侵襲性腦癌，其對包括嵌合抗原受體(CAR)-T細胞在內的多種治療方法具有高度的耐藥性。腫瘤相關小膠質細胞和巨噬細胞(TAMs)是導致免疫抑制性GBM微環境的主要因素，可促進腫瘤進展和治療耐藥。因此，對TAMs進行調節有望能夠提高CAR-T細胞抗GBM免疫治療的效果。分子靶向藥物培西達替尼(PLX)已被證明可將TAMs再教育為具有抗腫瘤作用的M1表型。有鑒于此，中國藥科大學張燦教授和郝玫茜博士開發了一種細胞-藥物集成技術，將含PLX的脂質體(PLX-Lip)可逆地偶聯到CAR-T細胞上，構建了腫瘤響應性集成型CAR-T細胞(PLX-Lip/AZO-T細胞)，以實現對GBM的聯合治療。
本文要點：
（1）在GBM小鼠模型中，PLX-Lip能夠在循環的PLX-Lip/AZO-T細胞表面保持穩定，并且這些細胞可以穿過血腦屏障以在腫瘤部位實現PLX-Lip的富集。研究發現，攝取PLX-Lip的TAMs會被有效地再教育為M1表型，從而增強CAR-T細胞的抗腫瘤功能。
（2）接受PLX-Lip/AZO-T細胞治療后，60%小鼠的GBM腫瘤會完全消失，總體生存時間可超過50 d。相比之下，其它治療組小鼠的中位生存時間不超過35 d。綜上所述，該研究證明了細胞-藥物集成技術可成功實現CAR-T細胞和小分子藥物的融合。集成型CAR-T細胞不僅能夠為GBM的治療提供一種性能更優的聯合策略，也有望為構建集成型細胞藥物提供重要的借鑒和參考。
Nianci Zhu. et al. Enhancing Glioblastoma Immunotherapy with Integrated Chimeric Antigen Receptor T Cells through the Re-Education of Tumor-Associated Microglia and Macrophages. ACS Nano. 2024
DOI: 10.1021/acsnano.4c00050
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00050
