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蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)介導的癌蛋白降解是一種有效的腫瘤治療策略。然而，目前PROTACs的臨床應用仍會受到水溶性差以及脫靶不良反應等問題的阻礙。有鑒于此，華南理工大學袁友永研究員開發(fā)了一種超聲(US)激活的PROTAC前藥（NP_Ce6+PRO），以通過時空可控的方式實現(xiàn)高效的聲免疫治療。

本文要點：

（1）超聲輻照具有穿透深層組織的能力，可激發(fā)Ce6產(chǎn)生ROS，促進聲動力治療(SDT)，并誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。與此同時，產(chǎn)生的ROS可通過ROS響應機制切割酮縮硫醇(TK)連接子，進而能夠在深部組織中實現(xiàn)PROTAC前藥的按需激活。

（2）實驗結(jié)果表明，激活的前藥會導致靶蛋白BRD4發(fā)生降解，并且能夠同時逆轉(zhuǎn)與SDT過程相關的PD-L1表達上調(diào)。在裸鼠原位胰腺癌模型中，NP_Ce6+PRO聯(lián)合超聲刺激可有效抑制腫瘤的生長。

Ye Liu. et al. Ultrasound-Activated PROTAC Prodrugs Overcome Immunosuppression to Actuate Efficient Deep-Tissue SonoImmunotherapy in Orthotopic Pancreatic Tumor Mouse Models. Nano Letters. 2024

DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c02287

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02287