用于治療癌癥的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)可將具有細胞毒性的有效載荷選擇性遞送至腫瘤細胞，并同時保護正常組織。在體內(nèi)，多種與腫瘤相關(guān)和非相關(guān)的過程會作用于ADC及其釋放的有效載荷，從而影響對腫瘤和正常組織的遞送，導致較差的治療窗。具有標記載荷的ADC能夠?qū)崿F(xiàn)組織分布和組織特異性藥理作用之間的同步關(guān)聯(lián)，從而能夠在臨床前研究和臨床應用中改善腫瘤選擇性給藥。然而，能夠標記小分子而不破壞其藥理活性的方法目前仍然較少。有鑒于此，美國基因泰克公司Jack D. Sadowsky和C. Andrew Boswell設計了一種生物正交轉(zhuǎn)換方法，其能夠?qū)DC有效載荷上的放射性標記無痕移除。
本文要點：
（1）實驗以強效的DNA損傷劑（吡咯苯二氮卓(PBD)二聚體）為例，將其作為靶向肺腫瘤細胞的抗體偶聯(lián)物進行遞送。研究者通過一種新型的反式環(huán)辛烯(TCO)籠化的對氨基苯基(PAB)連接子將放射性金屬螯合基團DOTA連接到PBD上，以穩(wěn)定地降低載荷活性，并且能夠通過SPECT-CT成像或γ計數(shù)儀分析其在荷瘤小鼠體內(nèi)的生物分布。
（2）TCO-PAB-DOTA與四嗪反應后，標記會被去除以暴露未修飾的PBD二聚體，進而能夠在體外和小鼠異種移植模型中產(chǎn)生有效的腫瘤細胞殺傷作用。綜上所述，該研究開發(fā)的可轉(zhuǎn)換抗體放射性藥物偶聯(lián)物(ArDC)能夠?qū)崿F(xiàn)診斷治療兩種功能的集成和解耦，其在標記狀態(tài)下可以作為有效載荷遞送的診斷工具，也能夠按需切換為治療制劑(ADC)。
Pragya Adhikari. et al. On Demand Bioorthogonal Switching of an Antibody-Conjugated SPECT Probe to a Cytotoxic Payload: from Imaging to Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c03529
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03529
