信使RNA(mRNA)疫苗在傳染病預防和腫瘤免疫治療等方面具有重要的應用價值。然而，如何安全有效地利用先天免疫來刺激產生強大、持久的適應性免疫保護仍是一項嚴峻的挑戰。有鑒于此，中國科學院杭州醫學研究所譚蔚泓院士和張鵬暉研究員構建了刺激響應性二價電離脂質(srBiv iLPs)庫，其具有能夠響應酯酶、H2O2、細胞色素P450、堿性磷酸酶、硝基還原酶或谷胱甘肽(GSH)的智能分子模塊，可利用生理信號觸發快速的脂質降解，以促進mRNA翻譯，并通過活性氧(ROS)介導的促進作用誘導產生強大的抗腫瘤免疫。
本文要點：
（1）經皮下接種后，酯酶響應性疫苗(eBiv-mVac)會被迅速內化，并被轉運至引流淋巴結內，隨后在富含酯酶的抗原提呈細胞中發生快速脫籠和自降解，釋放足夠的mRNA以用于抗原翻譯和大量的反應性醌甲基化物來提高ROS水平。研究發現，該策略能夠激活先天免疫，以增強T細胞應答，促使大量的抗原特異性CD8+ T細胞循環并浸潤到腫瘤內(>1000倍，與未接種疫苗的對照組相比)，從而可通過協調先天免疫和適應性免疫控制腫瘤的生長。
（2）實驗結果表明，該疫苗接種策略能夠與免疫檢查點阻斷療法相協同，顯著放大抗原特異性CD8+ T細胞的數量和功能，進而可在異種移植腫瘤模型和腫瘤轉移模型中產生強大的全身性抗腫瘤療效，并顯著延長生存期，實現較高的腫瘤完全緩解率。綜上所述，該研究構建的刺激響應型mRNA遞送平臺有望能夠為設計用于癌癥免疫治療的強效疫苗提供一個新的范式，該平臺在基因編輯、蛋白質替代和細胞工程等方面具有廣闊的應用前景。
Linying Dong. et al. Stimuli-Responsive mRNA Vaccines to Induce Robust CD8+ T Cell Response via ROS-Mediated Innate Immunity Boosting. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c04331
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04331
