mRNA療法的發(fā)展需要靶向遞送技術(shù)的推動(dòng)。然而，目前臨床使用的脂質(zhì)納米粒子仍難以實(shí)現(xiàn)有效的肝外遞送。有鑒于此，西安交通大學(xué)周德重教授和浙江大學(xué)劉帥研究員設(shè)計(jì)了高支化聚(β-氨基酯)(HPAEs)，并通過調(diào)整其化學(xué)成分和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了有效的器官選擇性mRNA遞送。
本文要點(diǎn)：
（1）實(shí)驗(yàn)利用“A2+B3+C2”Michael加法平臺合成了219個(gè)具有不同骨架結(jié)構(gòu)、末端基團(tuán)和支化程度的HPAEs組合庫。研究發(fā)現(xiàn)，HPAEs的支化拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)增強(qiáng)的血清抗性和顯著提高的體內(nèi)mRNA表達(dá)。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HPAEs的末端胺結(jié)構(gòu)決定了全身給藥后mRNA遞送的器官選擇性，即嗎啉會(huì)促進(jìn)肝臟靶向，乙二胺可促進(jìn)脾臟遞送，而甲基戊烷則會(huì)使mRNA被同時(shí)遞送至肝臟、脾臟和肺。綜上所述，該研究對HPAEs介導(dǎo)的mRNA遞送的效率和器官選擇性的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進(jìn)行了全面的探索，為治療多種器官相關(guān)疾病提供了極具發(fā)展前景的新型藥物。
Haiyang Yong. et al. Tailoring Highly Branched Poly(β-amino ester)s for Efficient and Organ-Selective mRNA Delivery. Nano Letters. 2024
DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c02440
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02440
