蛋白水解靶向嵌合體(PROteolysis-TArgeting Chimeras，PROTACs)的抗腫瘤性能會受到腫瘤特異性不足和藥代動力學差等問題的限制。此外，腫瘤異質性（尤其是驅動腫瘤生長和復發的癌癥干細胞類細胞）也會進一步放大PROTACs的缺點。有鑒于此，中國科學院上海藥物研究所于海軍研究員、復旦大學徐輝雄教授和華東師范大學徐志愛教授設計了一個限域的PROTAC納米平臺，該平臺集成了活性氧(ROS)激活和響應乏氧的PROTAC前藥，可精確調控溴結構域和超末端蛋白4的表達，實現腫瘤根除。
本文要點：
（1）這些PROTAC納米顆粒可通過響應基質金屬蛋白酶-2以選擇性地聚集和深入到腫瘤內部。研究發現，光活性會在酸性的細胞內環境中被重新激活，并且在常氧微環境中進行的光動力療法可通過產生ROS實現PROTAC的釋放。
（2）此外，在過表達硝基還原酶的乏氧腫瘤干細胞樣細胞中，乏氧反應性PROTAC前藥也會發生恢復。實驗結果表明，該研究構建的限域PROTAC納米平臺能夠在常氧和乏氧環境中有效降解BRD4，以顯著抑制乳腺和頭頸部腫瘤模型的腫瘤進展。
Jing Gao. et al. A region-confined PROTAC nanoplatform for spatiotemporally tunable protein degradation and enhanced cancer therapy. Nature Communications. 2024
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50735-w
