METTL3是一個極具發(fā)展前景的癌癥治療靶點。然而，其在黑色素瘤發(fā)展中的致癌功能和用于開發(fā)靶向治療藥物的潛力目前仍未被充分探索。有鑒于此，湖南大學史俊峰教授確定了METTL3在黑色素瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的致癌作用，并構(gòu)建了靶向METTL3/14復(fù)合物的結(jié)合界面的肽抑制劑RM3，其可通過E3連接酶STUB1實現(xiàn)破壞和泛素介導的蛋白酶體降解。
本文要點：
（1）RM3治療可減少黑色素瘤細胞在體內(nèi)外的增殖、遷移和侵襲，并誘導凋亡。轉(zhuǎn)錄組學分析表明，RM3-介導的METTL3/14 N6-甲基腺苷(m6A)甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制會導致免疫相關(guān)基因發(fā)生變化，因此有望與免疫治療發(fā)生相互作用。
（2）在體內(nèi)，RM3與抗PD-1抗體的聯(lián)合治療能夠顯著提高抗腫瘤應(yīng)答，并且具有良好的安全性。綜上所述，該研究闡明了METTL3在黑色素瘤中的致癌作用，而且構(gòu)建了一種能夠用于黑色素瘤治療的肽降解劑RM3。
Hong Han. et al. Peptide degrader-based targeting of METTL3/14 improves immunotherapy response in cutaneous melanoma. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202407381
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202407381
