脆性X智力障礙蛋白(Fragile X mental retardation protein，FMRP)是一種在人類腫瘤中異常高表達的RNA結合蛋白(RBP)，其在腫瘤侵襲、轉移和免疫逃避等方面具有重要作用。然而，目前還沒有能夠靶向FMRP的小分子抑制劑。有鑒于此，湖南大學楚霞教授基于PROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)技術開發了首個FMRP靶向降解物，將靶向FMRP的G-四鏈體RNA(sc1)連接到von Hippel-Lindau(VHL)靶向配體肽上，從而構建了異雙功能PROTAC(Sc1-VHLL)。
本文要點：
（1）Sc1-VHLL可在小鼠和人類癌細胞中通過泛素化途徑特異性降解內源性FMRP。研究發現，FMRP降解能夠顯著改變腫瘤細胞的分泌模式，導致促炎細胞因子的表達增加，免疫調節含量減少。此外，當sc1-VHLL被包裹在可電離的脂質體納米顆粒(LNP)中時，其能夠有效靶向腫瘤部位，并降解癌癥細胞中的FMRP。
（2）在CT26荷瘤小鼠模型中，腫瘤內的FMRP降解會顯著促進淋巴細胞和CD8 T細胞的浸潤，降低Treg細胞的比例，以重塑促炎腫瘤微環境，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。實驗結果表明，將免疫檢查點阻斷(ICB)治療與sc1-VHLL進行聯合使用能夠顯著抑制腫瘤的生長。
Ruixi Peng. et al. G-quadruplex RNA Based PROTAC Enables Targeted Degradation of RNA Binding Protein FMRP for Tumor Immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202402715
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202402715
