在分步放療期間，腫瘤細胞中的DNA損傷修復會發生增強，最終導致癌癥放射耐藥和放療失敗。盡管已有研究開發了靶向特定DNA損傷修復通路的納米放射增敏劑，但其仍難以解決基于多種通路機制的DNA修復。有鑒于此，上海交通大學凌代舜教授和李方園研究員設計了一種親核工程化DNA連接阻斷納米放射增敏劑(DLBN)，其含有經反式作用轉錄肽激活劑修飾的Au/CeO2異質納米結構，可通過異質界面介導的DNA去磷酸化靶向抑制癌細胞核內的DNA連接，以有效克服癌癥放射耐藥。
本文要點：
（1）首先，靶向癌細胞核、具有肖特基型異質納米結構的DLBN可通過模擬過氧化氫酶的活性和輻射引發的催化反應有效地增強輻射誘導的DNA損傷。研究發現，DLBN可利用Au/CeO2異質界面自發地將H2O解離為氫氧化物（一種親核性更高的親核試劑），從而通過促進親核攻擊以在DNA切刻處表現出顯著的去磷酸化能力，有效阻斷DNA連接（DNA損傷修復途徑中的關鍵步驟），中斷DNA的修復過程。
（2）實驗結果表明，DLBN可通過克服治療誘導的放射耐藥實現放射耐藥性細胞的重新增敏，進而導致未修復的DNA損傷的大量積累。綜上所述，該研究能夠為實現細胞核內DNA的去磷酸化提供新的見解，證明了基于異質納米結構的放射增敏劑在阻斷DNA連接以對抗治療誘導的放射耐藥性方面具有重要潛力。
Hongli Yang. et al. A Nucleophilicity-Engineered DNA Ligation Blockade Nanoradiosensitizer Induces Irreversible DNA Damage to Overcome Cancer Radioresistance. Advanced Materials. 2024
DOI: 10.1002/adma.202410031
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202410031
