蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)在腫瘤治療領域中具有廣闊的應用前景。然而，PROTAC常用的E3連接酶VHL和CRBN僅在少數腫瘤中高表達，導致PROTAC藥物的應用范圍和療效嚴重受限。此外，PROTAC藥物也會因缺乏腫瘤特異性而導致毒副作用。因此，亟需開發不依賴內源性E3連接酶、具有腫瘤選擇性PROTAC藥物。有鑒于此，清華大學李景虹院士開發了ClickRNA-PROTAC系統，該系統可通過mRNA轉染表達E3泛素連接酶SIAH1和SNAPTag的融合蛋白，并且能夠利用生物正交點擊化學方法招募感興趣蛋白(POI)。
本文要點：
（1）ClickRNA-PROTAC只需更換彈頭分子即可有效降解BRD4、KRAS和NFkB等多種蛋白質。研究發現，ClickRNA-PROTAC可通過采用腫瘤特異性mRNA響應翻譯策略以選擇性地降解腫瘤細胞中的POIs。
（2）實驗結果表明，ClickRNA-PROTAC能夠在腎上腺皮質癌的異種移植小鼠模型中表現出顯著的癌癥靶向治療效果。綜上所述，該研究設計的方法具有多種突出優勢（不依賴內源性E3泛素連接酶、可實現腫瘤特異性和可編程性等），有望為開發PROTAC藥物提供新的見解。
Xucong Teng. et al. ClickRNA-PROTAC for Tumor-Selective Protein Degradation and Targeted Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c06402
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06402
