多特異性療法在藥物遞送、蛋白質降解和細胞募集等方面具有重要的應用潛力，其可以解決腫瘤異質性、耐藥性和免疫逃避等臨床問題。然而，如何對其進行模塊化工程仍是一項極具挑戰性的難題。有鑒于此，中國科學院杭州醫學研究所張鵬暉研究員、李娟研究員、Jingyi Chen和西安交通大學溫玉榮教授利用DNA打印技術在環形模板上編碼不同的納米抗體密碼子，從而構建了一種靶向降解平臺，即多價納米抗體靶向嵌合體（mNbTACs）。
本文要點：
（1）同種或異種mNbTACs能夠以多價方式特異性地識別膜靶標，并同時募集清道夫受體，從而可以高效、選擇性地促進多種蛋白質的網格蛋白/小窩依賴性內吞和溶酶體降解。研究發現，具有雙特異性、負載多柔比星的mNbTAC（DoxO-mvNbsPPH）能夠在腫瘤部位被動積累，可以特異性地與PD-L1和HER2靶點發生相互作用，并迅速轉運到溶酶體中，以誘導有效的免疫原性細胞死亡，緩解免疫檢查點逃避。
（2）實驗結果表明，該過程能夠協同增強先天免疫和適應性免疫，促進CD8+ T細胞在腫瘤微環境中的浸潤和增殖（增加11倍），進而增強抗腫瘤療效。綜上所述，該研究開發的mNbTAC平臺是一種能夠通過多受體介導的內吞作用和溶酶體降解誘導目標蛋白質發生降解的多特異性治療方法，無需溶酶體靶向受體，為利用細胞外蛋白質組進行疾病治療提供了一個通用的模塊化工具。
Shiqi Jiang. et al. Programmable Circular Multivalent Nanobody-Targeting Chimeras (mNbTACs) for Multireceptor-Mediated Protein Degradation and Targeted Drug Delivery. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202407986
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202407986
