腫瘤細(xì)胞中的異常穩(wěn)態(tài)具有維持細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵作用。因此，破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有望成為一種有效、針對(duì)多種聯(lián)合機(jī)制的抗腫瘤策略。有鑒于此，武漢大學(xué)張先正教授和劉傳軍教授設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種具有多種類酶活性的銅基納米誘導(dǎo)劑（CGBH NNs），其可通過破壞多種細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo)雙硫死亡增強(qiáng)的焦亡，以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤免疫治療。
本文要點(diǎn)：
（1）在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CGBH NNs可破壞細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，抑制NADPH的產(chǎn)生，導(dǎo)致胱氨酸積累，進(jìn)而阻斷合成谷胱甘肽的底物和關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，CGBH NNs能夠通過基于多種酶活性（類谷胱甘肽過氧化物酶活性、類葡萄糖氧化酶活性和類過氧化物酶活性）的級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），以進(jìn)一步破壞細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)雙硫死亡增強(qiáng)的焦亡。
（2）發(fā)生免疫原性焦亡的腫瘤細(xì)胞可以釋放多種胞質(zhì)內(nèi)容物和炎癥因子，進(jìn)而能夠通過促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和重編程免疫抑制性TME等機(jī)制產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫應(yīng)答。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療聯(lián)合后，CGBH NNs可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間。綜上所述，該研究開發(fā)了一種通過破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)觸發(fā)雙硫死亡增強(qiáng)的焦亡以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫治療的新策略。
Xiao-Kang Jin. et al. Disrupting Intracellular Homeostasis by Copper-Based Nanoinducer with Multiple Enzyme-Mimicking Activities to Induce Disulfidptosis-Enhanced Pyroptosis for Tumor Immunotherapy. Advanced Materials. 2024
DOI: 10.1002/adma.202410957
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202410957
