麻省理工學院Elaine Reichert Raguram、Jakob C. Dahl等通過實驗動力學和動力學理論建模結(jié)合，研究Pd催化五元雜芳基鹵化物的胺基化反應機理，揭示了非常見的偶聯(lián)反應路線和多個閉環(huán)反應。人們在以往研究中發(fā)現(xiàn)，GPhos配體的Pd催化劑與堿性合適的NaOTMS結(jié)合，能夠促進五元雜環(huán)芳基鹵化物和二級胺之間的偶聯(lián)反應。但是在優(yōu)化的底物濃度和反應溫度和溶劑進行反應，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率顯著的降低，這個現(xiàn)象與以往報道結(jié)果并不符合。
研究發(fā)現(xiàn)，當使用NaOTMS作為堿，4-溴噻唑和哌啶之間的偶聯(lián)反應表現(xiàn)一種不常見的機理，其中NaOTMS堿首先與氧化加成中間體結(jié)合，而不是有機胺。NaOTMS與Pd結(jié)合的中間體物種是催化劑的停留態(tài)。隨后通過堿/有機胺之間的交換反應生成Pd-胺復合物，這個反應步驟是決速步，而不是文件報道的還原消除反應作為決速步。
研究發(fā)現(xiàn)，雖然通常結(jié)合胺的Pd復合物作為催化反應過程的中間體物種，但是這個體系中，結(jié)合胺的Pd復合物能夠可逆的形成閉環(huán)物種。而且堿導致4-溴噻唑分解是催化劑失活的主要途徑。
（2）
這項研究通過控制實驗和動力學建模發(fā)現(xiàn)了閉環(huán)過程的存在?？傊@項研究展示了Pd-GPhos/NaOTMS體系的獨特機理和過程，為具有挑戰(zhàn)性的偶聯(lián)反應體系改善反應產(chǎn)率提供機理角度的幫助。此外，這項研究展示了預測測試（predictive test）進行動力學模型，能夠快速發(fā)現(xiàn)小分子催化反應體系的機理是否可行。
參考文獻
Elaine Reichert Raguram*, Jakob C. Dahl*, Klavs F. Jensen, and Stephen L. Buchwald， Kinetic Modeling Enables Understanding of Off-Cycle Processes in Pd-Catalyzed Amination of Five-Membered Heteroaryl Halides, J. Am. Chem. Soc. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c10488
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10488
