靶向蛋白水解嵌合體（Proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）是一種通過泛素-蛋白酶體系統對癌癥相關蛋白進行特異性、持久性降解的有效技術。然而，疏水性、細胞滲透性差和腫瘤靶向能力不足等問題仍會嚴重影響PROTACs的治療效果。有鑒于此，梨花女子大學Kwangmeyung Kim和韓國科學技術研究院Man Kyu Shim開發了自組裝肽衍生的PROTAC納米顆粒（PT-NPs），并將其用于精準、持久地降解腫瘤中的程序性死亡配體1（PD-L1）。
本文要點：
（1）實驗通過將兩親性肽衍生的PROTAC（CLQKTPKQC-FF-ALAPYIP，包括靶向PD-L1的CLQKTPKQC、自組裝連接子FF和募集E3連接酶ALAPYIP）進行自組裝而構建了平均大小為211.8 nm的PT-NPs。PT-NPs可與腫瘤細胞表面的PD-L1強烈結合，以形成PD-L1/PT-NPs復合物，然后可通過受體介導的內吞作用內化，并在溶酶體中發生降解。研究發現，PT-NPs釋放到細胞質的游離PROTAC能夠通過泛素-蛋白酶體系統進一步誘導細胞質PD-L1發生持久的蛋白水解。
（2）在結腸腫瘤模型中，靜脈注射的PT-NPs能夠通過納米顆粒的被動和主動靶向作用在腫瘤組織內顯著積累。實驗結果表明，PT-NPs可在靶向的腫瘤組織中實現持久的PD-L1降解，以引發抗腫瘤免疫應答。綜上所述，該研究為合理設計自組裝肽衍生的PROTAC納米顆粒以實現精準增強的癌癥治療提供了新的見解。
Yujeong Moon. et al. Self-assembled Peptide-derived Proteolysis-targeting Chimera (PROTAC) Nanoparticles for Tumor-targeted and Durable PD-L1 Degradation in Cancer Immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202414146
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202414146
