應(yīng)激顆粒（SGs）是在應(yīng)激刺激下形成的無膜細(xì)胞質(zhì)隔室。在這些隔室中，大多數(shù)翻譯因子會發(fā)生停滯，而激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)則能夠被優(yōu)先翻譯以確保細(xì)胞可以在應(yīng)激條件下存活。在腫瘤發(fā)生過程中，癌細(xì)胞會在腫瘤微環(huán)境中遇到多種應(yīng)激條件。然而，癌細(xì)胞會如何利用ATF4的促生存作用目前仍不明確。G3BP1/2是SG網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點，可調(diào)節(jié)SG的動態(tài)變化。有鑒于此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院劉曉輝研究員、山東大學(xué)康東偉教授和董婷教授設(shè)計了兩個小分子，#129和PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）降解劑129(PT-129)，其可特異性靶向G3BP1/2的NTF2L結(jié)構(gòu)域（蛋白質(zhì)和RNA相互作用的關(guān)鍵樞紐）。
本文要點：
（1）這些化合物可抑制應(yīng)激細(xì)胞中應(yīng)激顆粒的形成，并分解已有的應(yīng)激顆粒。研究發(fā)現(xiàn)，PT-129的藥理抑制作用可在體外抑制成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖，并在體內(nèi)遏制腫瘤生長。
（2）機(jī)制研究表明，SG可通過遷移性胞吐（與成纖維細(xì)胞相關(guān)的腫瘤生長的主要媒介）促進(jìn)ATF4從成纖維細(xì)胞傳遞到腫瘤細(xì)胞。實驗結(jié)果表明，PT-129介導(dǎo)的應(yīng)激顆粒分解可破壞ATF4的傳遞，從而能夠阻止癌細(xì)胞增殖。綜上所述，該研究構(gòu)建的化合物可通過調(diào)節(jié)應(yīng)激顆粒的動力學(xué)實現(xiàn)癌癥治療干預(yù)。
Ting Dong. et al. G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c11146
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11146
