小干擾RNA（siRNA）的內溶酶體降解會顯著降低由非病毒系統遞送的RNA干擾（RNAi）的有效性。利用高爾基體/內質網（Golgi/ER）運輸可以幫助siRNA繞過內溶酶體降解途徑，但該方法往往也會導致siRNA釋放不足，并增加Golgi/ER介導的胞吐作用的風險。有鑒于此，四川大學何勤教授和李曼教授利用由細胞穿透性聚二硫化物和硫酸軟骨素組成的納米復合物開發了兩種不同的策略，以增強靶向內化、高爾基體轉運和負載siRNA的快速細胞質釋放。
本文要點：
（1）在第一種策略中，莫能菌素可通過抑制胞吐作用和自噬降解等機制協同增強RNAi。在第二種策略中，實驗引入了一種基于KDEL肽介導的逆行轉運的“定向分選”方法。KDEL肽與硫酸軟骨素的結合可促進高爾基體到內質網的轉運，以減少“隨機”Golgi/ER相關的胞吐作用。研究發現，這兩種策略的交替操作可實現具有顯著治療作用的高效RNAi。
（2）實驗結果表明，在使用抗Bcl-2 siRNA的小鼠黑色素瘤模型中，這些策略可分別實現87.1和90.1%的腫瘤抑制率。綜上所述，該研究設計的基于“靶向”和“錨定”Golgi/ER的策略能夠為克服siRNA高效遞送面臨的細胞內化、胞內釋放和胞吐作用等挑戰提供一個有效的解決方案。
Yashi Wang. et al. Dual Strategies Based on Golgi Apparatus/Endoplasmic Reticulum Targeting and Anchoring for High-Efficiency siRNA Delivery and Tumor RNAi Therapy. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c14778
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c14778
