精準調節動態、復雜的腫瘤微環境（TME）以破壞腫瘤發生和重塑腫瘤內免疫浸潤是一種能夠增強癌癥治療的有效方法。蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）是一種新興的化學敲低技術，其能夠在癌癥環境中降解致癌蛋白的穩態，并誘導其發生動態變化，以實現抗腫瘤治療。然而，如何實現PROTACs對疾病環境刺激的選擇性反應以及對靶蛋白的精準干擾仍是一項極具挑戰性的難題。此外，高分子量和異雙功能結構導致的多步驟合成以及有限的滲透性等問題也會進一步阻礙PROTACs的體內功效。有鑒于此，香港理工大學邢本剛教授開發了一種具有TME響應性、酶激活的可點擊PROTACs，其具有短肽標記的泊馬度胺衍生物，可通過組織蛋白酶實現腫瘤特異性切割，以誘導暴露的半胱氨酸與2-氰基苯并噻唑標記的表觀遺傳蛋白配體JQ1發生正交交聯，進而能夠僅在腫瘤區域內促進原位降解物的形成。
本文要點：
（1）系統的蛋白質分析和蛋白質組學分析等結果表明，具有TME特異性的可點擊PROTACs不僅可以選擇性地消除表觀遺傳蛋白，無需繁瑣的預合成來橋接不同的小分子雙彈頭片段，而且與傳統的高分子量PROTACs相比，其也具有更好的腫瘤穿透性。
（2）實驗結果表明，這種可點擊的PROTACs能夠在體內外有效下調免疫檢查點程序性死亡配體1(PD-L1)，重塑TME，進而可通過調節抗腫瘤免疫增強治療效果。
Caixia Sun. et al. Enzyme-Activated Orthogonal Proteolysis Chimeras for Tumor Microenvironment-Responsive Immunomodulation. Angewandte Chemie International Edition. 2025
DOI: 10.1002/anie.202423057
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202423057
