靶向蛋白降解（TPD）策略能夠選擇性降解致病蛋白，其與傳統小分子抑制劑相比具有非常顯著的優勢。代償通路的激活導致小分子可能會產生復發和耐藥，而TPD則可通過促進蛋白質降解來解決這一限制，以降低長期復發和耐藥的可能性。然而，雙功能TPD分子目前仍面臨溶解度低、生物利用度差以及腫瘤特異性有限等挑戰。有鑒于此，浦項科技大學Won Jong Kim開發了基于聚合物的納米顆粒，其可通過疏水標記方法將TPD策略與納米技術進行結合。
本文要點：
（1）疏水聚合物標記的納米顆粒可通過結合模擬錯誤折疊蛋白質中的疏水殘基的疏水聚合物促進靶向蛋白質降解。該系統結合了聚合物平臺的降解和遞送能力，可誘導蛋白質降解，并同時提高溶解度、穩定性和腫瘤靶向性。這些納米顆粒是由雄激素受體配體（ARL）偶聯的疏水聚乳酸（PLA）和親水聚乙二醇（PEG）通過GSH切割的二硫鍵連接而成的嵌段共聚物所組成。
（2）在水溶液中，該嵌段共聚物（ARL-PLA-SS-PEG）可形成膠束，進而能夠在還原性的細胞環境中發生降解。研究發現，該膠束可在體外對目標雄激素受體（AR）表現出顯著的降解作用。在荷瘤小鼠模型中，該膠束能夠在腫瘤內大量積累，并顯著抑制腫瘤的生長。機制研究表明，該膠束介導的TPD是一種涉及蛋白酶體和自噬體的雙重途徑。綜上所述，該研究構建了一種用于蛋白質降解的通用平臺，能夠為開發疾病特異性TPD分子提供一個新的策略。
Seohee Lee. et al. Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy via Hydrophobic Polymer-Tagged Nanoparticles. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c12747
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12747
