加州大學洛杉磯分校Andre E. Nel利用脂質納米顆粒（LNP）遞送編碼KRAS G12D新抗原表位的mRNA和cGAMP（干擾素基因刺激因子（STING）通路的二核苷酸激動劑，能夠激活I型干擾素反應），證明了其能夠重編程肝臟中的耐受性免疫環境，以建立有效的免疫應答，對抗致命的胰腺癌轉移。
本文要點：
（1）實驗通過利用電離脂質MC3將mRNA和cGAMP進行納米沉淀的微流體方法合成了cGAMP/mKRAS/LNP。對照組包括遞送單個成分的納米顆粒以及野生型RAS序列。雙遞送載體可重編程肝臟抗原呈遞細胞（APC）上的共刺激受體（CD80和CD86）和MHC-I的表達，并在體內外成功激活I型干擾素通路，以產生能夠生成IFN-γ的細胞毒性T細胞，進而能夠在轉移性KRAS胰腺癌（KPC）小鼠模型中建立起有效的免疫反應。
（2）靜脈注射cGAMP/mKRAS/LNP可顯著抑制腫瘤轉移生長，延長動物生存期。實驗結果表明，釋放穿孔素的CD8+細胞毒性T細胞的產生可介導保護性免疫反應，以殺傷胰腺癌細胞。此外，將治療后小鼠的脾細胞（含有記憶T細胞）注射到未接受治療小鼠體內能夠實現免疫反應的過繼轉移。綜上所述，該研究證明了可電離LNPs能夠遞送STING激動劑和突變KRAS mRNA，以實現對轉移性胰腺癌免疫保護生態位的重編程，進而能夠產生預防和治療的雙重作用。
Xiao Xu. et al. Reprogramming the Tolerogenic Immune Response Against Pancreatic Cancer Metastases by Lipid Nanoparticles Delivering a STING Agonist Plus Mutant KRAS mRNA. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c14102
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c14102
