路易斯酸催化的 1,3-二環(huán)烯酮類化合物的Tittle反應(yīng)被認(rèn)為是迄今為止構(gòu)建角型三環(huán)骨架最短且最有效的一步法，這種骨架廣泛存在于具有生物活性的萜類化合物中。
有鑒于此，上海交通大學(xué)/蘭州大學(xué)涂永強(qiáng)院士等報道原位紅外技術(shù)和DFT理論計算，對該反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步動力學(xué)研究，對30個反應(yīng)實(shí)例進(jìn)行研究。
本文要點(diǎn)：
（1）
這項工作建立了 lnk/(ΔG1?/T), ΔG1?/ΔG2, ln(k/kH)/σp,之間擬合良好的線性關(guān)系，這些關(guān)系反映了結(jié)構(gòu)對反應(yīng)活性/選擇性的影響，同時也驗證了反應(yīng)機(jī)理。特別值得強(qiáng)調(diào)的是，取代基C1-R1/C3-R2對該反應(yīng)的活化順序為：烷基≈芳基?芳基硫基、鹵素、烷氧基、烷基氨基。吸電子R1/R2會導(dǎo)致反應(yīng)失活。當(dāng)R1?=?R2?=?Me且m=4時，n元環(huán)底物的反應(yīng)活性隨環(huán)大小的順序為：3>4>7>6>5。
（2）
隨后，DFT理論計算結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法，建立了一個關(guān)于首次環(huán)擴(kuò)張（即區(qū)域選擇性）的預(yù)測模型。給電子的R1/R2能夠優(yōu)先導(dǎo)向其附近環(huán)的首次環(huán)擴(kuò)張，順序為：烷基>芳基>鹵素≈烷氧基>烷基氨基>芳基硫基，擬合得到ΔΔG/(ΔΔG-R1, ΔΔG-R2, ΔΔG-m, ΔΔG-n)或ΔΔG/(m-rse, m-ra, n-rse, n-ra, R1-σp, R2-σp)關(guān)系。
當(dāng)R1和R2表現(xiàn)出相似的電子效應(yīng)時，m/n環(huán)的首次環(huán)擴(kuò)張按環(huán)大小順序發(fā)生為：4>5>6,7,8>3。有六個實(shí)例通過模型預(yù)測并隨后經(jīng)實(shí)驗成功驗證。這項工作建立結(jié)構(gòu)-反應(yīng)活性關(guān)系以及區(qū)域選擇性預(yù)測模型。
參考文獻(xiàn)
Lu, K., Zhou, PP., Tu, YQ. et al. In-depth insight into structure-reactivity/regioselectivity relationship of Lewis acid catalyzed cascade 4πe-cyclization/dicycloexpansion reaction. Nat Commun 16, 2689 (2025).
DOI: 10.1038/s41467-025-57859-7
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57859-7
