開發特異性內質網自噬（ER-phagy）誘導劑對于發現新的ER-phagy受體、闡明ER-phagy的詳細機制和實現癌癥免疫治療具有重要意義。然而，目前大多數誘導ER-phagy的方法往往都會引起其他細胞器的非選擇性自噬。有鑒于此，南京大學陳韻聰教授、郭子建院士和何衛江教授設計并合成了一種簡單穩定的短肽（D-FFxFFs），其可以特異性地觸發ER-phagy，并進一步誘導焦亡，以激活針對腫瘤細胞的免疫反應。
本文要點：
（1）D-FFxFFs可優先定位于內質網，并且能夠自組裝形成具有納米尺寸的錯誤折疊蛋白質模擬物，以導致ER-phagy受體發生顯著上調，而不會誘導其他細胞器的自噬。顯著的未折疊蛋白反應（UPR）可通過IRE1-JNK和PERK-ATF4通路被激活。研究發現，持續的ER-phagy可觸發ER Ca2+釋放和線粒體Ca2+水平的激增，進而能夠導致GSDMD介導的焦亡而非凋亡。
（2）實驗結果表明，ER-phagy誘導的焦亡能夠產生顯著的抗腫瘤免疫反應，并且不會產生獲得性耐藥。綜上所述，該研究不僅為揭示ER-phagy的機制和功能提供了有力的工具，而且也為實現抗癌免疫治療提供了一個新的策略。
Yunhua Zhang. et al. Self-assembly of short peptides activates specific ER-phagy and induces pyroptosis for enhanced tum or immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition. 2025
DOI: 10.1002/anie.202422874
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202422874
