mRNA療法在疾病預防和治療等方面具有廣闊的應用前景。開發具有更高的轉染效率和安全性的高性能mRNA遞送系統有望進一步增強mRNA治療潛力的發揮，并加速其臨床轉化。有鑒于此，西安交通大學周德重教授、Jianzhong Li、空軍軍醫大學Jiangzheng Liu和中國科學院重慶綠色智能技術研究院黃曉蓓研究員通過集成脂質納米顆粒（LNPs）的必需成分合成了“四合一”高支化聚（β-氨基酯）s(O-LhPAEs)，并將其用于實現脾臟選擇性mRNA富集和矽肺的霧化治療。
本文要點：
（1）實驗通過序貫的Michael加成、開環和親核取代反應合成了60種具有不同支化結構和化學組成的O-LhPAEs（包括叔胺/季胺、膽固醇部分、兩性離子種類和疏水烷基尾）。獨特的拓撲結構和化學成分能夠共同增強O-LhPAEs/mRNA聚合復合物的血清抗性、細胞攝取和內體逃逸。研究發現，最佳的O-LhPAE（20%b-3C-2P12）可在11種不同的細胞類型（包括上皮細胞、成纖維細胞、癌細胞、干細胞、神經細胞和星形膠質細胞）中表現出高達93.1%的mRNA轉染效率。
（2）生物分布研究表明，全身給藥后，20%b-3C-2P12/mRNA聚合復合物主要富集于脾臟。經霧化后，20%b-3C-2P12可在矽肺小鼠肺部介導Tbx2 mRNA的高表達，以有效恢復肺功能。綜上所述，該研究不僅建立了一種用于制備類LNP O-LhPAEs的新策略，而且為實現安全、高效、具有脾臟選擇性的mRNA遞送和矽肺霧化治療提供了一種候選藥物。
Haiyang Yong. et al. Highly Branched Poly(β-amino ester)s for Efficient mRNA Delivery and Nebulization Treatment of Silicosis. Advanced Materials. 2025
DOI: 10.1002/adma.202414991
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202414991
