激活STING通路對(duì)于恢復(fù)對(duì)肺中休眠的播散性腫瘤細(xì)胞（DTCs）的免疫監(jiān)視至關(guān)重要。吸入的Mn2+具有作為STING激動(dòng)劑的重要潛力。然而，由于在吸入過程中會(huì)產(chǎn)生活性氧（ROS），因此該策略的臨床應(yīng)用仍會(huì)受到慢性炎癥和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等問題的限制。丹酚酸B（salB）可作為Mn2+的有效離子載體，增強(qiáng)STING激活，并同時(shí)減輕ROS誘導(dǎo)的炎癥。有鑒于此，天津中醫(yī)藥大學(xué)李遇伯教授、李云飛教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院高鐘鎬研究員利用salB減輕Mn2+誘導(dǎo)的ROS水平，增強(qiáng)STING信號(hào)，為激活肺DTCs的免疫監(jiān)視提供了一種更安全、非炎癥的有效方法。
本文要點(diǎn)：
（1）實(shí)驗(yàn)將salB-Mn2+復(fù)合物包裹在人血清白蛋白納米顆粒（HSA NPs）中，以用于吸入。PET和MRI分析顯示，氣管內(nèi)給藥HSA NP@salB-Mn2+可限制Mn2+的全身分布，使其主要保留在肺部，并最大程度地降低其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的積累。肺免疫熒光結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，HSA NP@salB-Mn2+可有效靶向肺轉(zhuǎn)移灶。組織學(xué)分析顯示，與接受MnCl2或MnO治療的小鼠相比，HSA NP@salB-Mn2+治療的小鼠產(chǎn)生的炎癥最小。研究發(fā)現(xiàn)，與MnCl2或MnO治療相比，HSA NP@salB-Mn2+能夠更有效地抑制術(shù)后小鼠4T1細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。
（2）機(jī)制研究表明，作為激動(dòng)劑的salB可獨(dú)立激活p-STING，并且能夠協(xié)同Mn2+誘導(dǎo)的STING激活以顯著增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)和下游靶標(biāo)參與。在術(shù)后小鼠模型中，聯(lián)合使用HSA NP@salB-Mn2+和αPD-1抗體可顯著降低DTC休眠，增強(qiáng)免疫監(jiān)測(cè)，具有實(shí)現(xiàn)免疫治療的重要潛力。綜上所述，該研究證明了salB是一種極具發(fā)展前景的可吸入型Mn2+離子載體，其在DTC治療應(yīng)用中具有三個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)：延長(zhǎng)肺滯留，降低炎癥風(fēng)險(xiǎn)和增強(qiáng)STING激活功效。
Yuming Wang. et al. Discovery of Airway-Administered Ionophores for Mn2+ to Mitigate Lung Metastasis by Targeting Disseminated Tumor Cell. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.5c01732
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c01732
