調控Toll樣受體（TLR）聚集是增強先天免疫應答的重要策略。然而，如何設計一種能夠精確控制受體組裝的方法仍是一項嚴峻的挑戰。有鑒于此，國家納米科學中心劉穎研究員、陳春英院士和復旦大學仰大勇教授開發了一種動態，基于DNA的納米佐劑，其可通過在溶酶體中發生原位組裝觸發TLR9聚集，進而能夠有效地激活樹突狀細胞（DCs）先天免疫。
本文要點：
（1）實驗通過級聯雜交鏈反應將CpG寡核苷酸（TLR9配體）和富含胞嘧啶的DNA序列（酸響應序列）集成到聚合物納米框架中，從而構建了該納米佐劑。被溶酶體內化后，納米佐劑可通過胞嘧啶質子化誘導的i-基序形成生成大的聚集體（由酸性溶酶體環境驅動的過程）。研究發現，這種組裝會消耗溶酶體質子，從而能夠降低溶酶體酸度和減弱水解酶活性，并增強納米佐劑在溶酶體內的保留。
（2）此外，納米佐劑聚集體也能夠增強CpG ODN與溶酶體膜的接觸，以促進配體-受體的長期相互作用和實現有效的TLR9聚集。實驗結果表明，該納米佐劑聚集體能夠有效誘導DC成熟，促進細胞因子分泌和T細胞增殖，進而能夠在體外和體內產生強大的抗腫瘤免疫。綜上所述，該研究設計的方法是一種利用環境刺激響應系統調控受體組裝的新策略，其在疫苗佐劑和癌癥免疫治療等領域中具有廣闊的應用前景。
Zhaoyue Lv. et al. Dynamic DNA-Based Nanoadjuvants for TLR9 Clustering and Innate Immune Activation in Dendritic Cells. Journal of the American Chemical Society. 2025
DOI: 10.1021/jacs.5c00481
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c00481
