尤文氏肉瘤是一種罕見的兒童癌癥，主要由EWS::FLI1癌融合轉錄因子驅動。盡管EWS::FLI1是一個理想的藥物靶點，但如何利用常規方法抑制EWS::FLI1仍是一項嚴峻的挑戰。最近的研究發現，ETV6是尤文氏肉瘤的一個“弱點”，其在短GGAA重復序列上能夠與EWS::FLI1發生競爭以抑制EWS::FLI1的功能。然而，目前尚未開發出能夠靶向ETV6的治療方法。有鑒于此，北卡羅來納大學教堂山分校Pengda Liu和西奈山伊坎醫學院Jian Jin通過研究發現，獨特的(GGAA)3 DNA寡核苷酸能夠特異性結合ETV6而非EWS::FLI1。
本文要點：
（1）實驗通過將(GGAA)3與VHL配體進行偶聯開發了基于(GGAA)3的TF-PROTACs（d(GGAA)3s）。d(GGAA)3s能夠有效降解尤文氏肉瘤細胞的內源性ETV6蛋白，但不能降解EWS::FLI1蛋白，從而可以抑制尤文氏肉瘤的生長。機制研究表明，d(GGAA)3s可增強致癌EWS::FLI1的轉錄活性，以誘導細胞應激和細胞死亡。此外，d(GGAA)3s也能夠使尤文氏肉瘤細胞對標準化療更加敏感，由此表明其在腫瘤聯合治療領域中具有重要的應用潛力。
（2）除了尤文氏肉瘤，d(GGAA)3s也能夠靶向乳腺癌中的ETV6融合蛋白，以進一步拓展其臨床應用前景。綜上所述，該研究開發的d(GGAA)3s是一種基于核苷酸、可降解ETV6的方法，其能夠抑制尤文氏肉瘤的生長并靶向ETV6依賴性癌癥。該策略有望為治療尤文氏肉瘤和其它涉及ETV6融合基因的惡性腫瘤開辟一條新的途徑。
Zhichuan Zhu. et al. (GGAA)3?Based TF-PROTACs Enable Targeted Degradation of ETV6 to Inhibit Ewing Sarcoma Growth. Journal of the American Chemical Society. 2025
DOI: 10.1021/jacs.4c18484
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c18484
