von Hippel?Lindau（VHL）腫瘤抑制基因產物（pVHL）在多種人類癌癥中缺乏。乏氧誘導因子2α(HIF-2α)是一種有望用于治療pVHL缺陷腫瘤的潛在靶點。PT2385及其類似物可作為HIF-2α的特異性抑制劑。然而，這些抑制劑往往缺乏靶向遞送的能力，進而會導致毒性風險增加。有鑒于此，上海交通大學沈鍵鋒教授、范先群院士和Yan Fang設計了一種納米顆粒PMMF(PT/MMSN@DSPE-PEG-FA)，其能夠將HIF-2α拮抗劑（PT2385）和錳直接遞送到腫瘤部位。
本文要點：
（1）PMMF可有效靶向pVHL缺陷的透明細胞腎細胞癌和黑色素瘤，并產生顯著的治療效果，緩解腫瘤微環境的乏氧和免疫抑制等特性。在功能上，PMMF能夠促進環GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激因子信號通路，以刺激產生強大的先天免疫反應。這種反應可以激活自然殺傷細胞（NK）和CD8+ T淋巴細胞，并同時抑制調節性T細胞的浸潤。
（2）實驗結果表明，PMMF的治療效果會因NK細胞被阻斷而明顯降低，但不受中性粒細胞阻斷的影響，由此表明NK細胞在PMMF誘導的抗腫瘤免疫中具有重要作用。此外，PMMF也不會在治療后導致嚴重的全身細胞毒性。綜上所述，該研究構建的PMMF是一種能夠通過金屬免疫療法治療pVHL缺陷腫瘤的重要平臺。
Yan Fang. et al. Manganese-Doped Nanoparticles with Hypoxia-Inducible Factor 2α Inhibitor That Elicit Innate Immune Responses against von Hippel?Lindau Protein-Deficient Tumors. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c14277
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c14277
