寡核苷酸基藥物在有效穿透血腦屏障和快速減少有毒蛋白等方面仍面臨研究挑戰(zhàn)。有鑒于此，山東師范大學(xué)周軍教授、美國(guó)基因泰克Haiyang Yu和天津醫(yī)科大學(xué)謝松波教授設(shè)計(jì)了一種將腦滲透性DNA納米花與基于寡核苷酸的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體相結(jié)合的集成策略。
本文要點(diǎn)：
（1）研究者利用FUS進(jìn)行概念驗(yàn)證，其突變會(huì)導(dǎo)致額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化癥。研究發(fā)現(xiàn)，與FUS結(jié)合的RNA寡核苷酸能夠與Cereblon配體發(fā)生交聯(lián)，進(jìn)而可通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑有效降解FUS及其細(xì)胞質(zhì)致病突變體。該DNA納米花包含數(shù)百個(gè)寡核苷酸結(jié)合位點(diǎn)和能夠結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的適配體，能夠高效負(fù)載基于寡核苷酸的降解物和結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體以實(shí)現(xiàn)腦遞送。
（2）單劑量靜脈注射后，該Oligo-PROTAC可在2小時(shí)內(nèi)到達(dá)腦實(shí)質(zhì)，降解80%的FUS蛋白，并且不會(huì)產(chǎn)生明顯毒性。綜上所述，該研究構(gòu)建的基于DNA納米花寡核苷酸的降解劑充分利用了寡核苷酸和靶向蛋白降解的優(yōu)勢(shì)，有望成為一種治療神經(jīng)退行性疾病的可行策略。
Ruixin Ge. et al. DNA nanoflower Oligo-PROTAC for targeted degradation of FUS to treat neurodegenerative diseases. Nature Communications. 2025
https://www.nature.com/articles/s41467-025-60039-2
